凝胶基质处方的研究(昆山舒美KQ-300DE使用)

川芎嗪（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ，ＴＭＰ）为无色针 状结晶，具特殊异臭，有一定升华性，易溶于热水、 石油醚，溶于三氯甲烷、稀盐酸，微溶于乙醚，不溶 于冷水。川芎嗪注射给药对脑缺血再灌注所致脑 损伤有保护作用，可减轻神经元和微血管内皮细胞 损伤和改善神经体征，对完全性脑缺血有短期改善 效应，并能一定程度促进脑复苏，降低致残率。 近年有研究显示，由于鼻腔与颅腔在解剖生理上的 独特联系，川芎嗪采用鼻腔黏膜给药方式能够在缺 血性脑组织局部发挥更好的治疗效果。

１ 材料

１．１ 仪器

ＭＥ２１５Ｓ 型 电 子 分 析 天 平 （Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ 公司，感量为０．０１ｍｇ）；ＰＢ－２１型ｐＨ 计（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ 公司）；ＮＤＪ－８Ｓ型旋转黏度计（上海吉昌质地仪器有限公司）；ＤＦ－１０１Ｓ型集热式恒温加热磁力搅拌 器（上海科学仪器设备有限公司）；昆山舒美KQ-300DE型超 声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。

１．２ 试药

磷酸川芎嗪原料（湖北欣一合医药原 料有限责任公司，批号２０１７０６０２，纯度９８％），卡波 姆９４０（２０１６０５０２，广州胜欣化工科技有限公司），泊 洛沙姆 ４０７（２０１７０６０１，广 州 通 哲 生 物 科 技 有 限 公 司）、泊洛沙姆１８８（２０１７０３０３，武汉华翔科洁生物科 技有限公司），去乙酰结冷胶（１７０１１２，武汉泰力浦 生物 科 技 有 限 公 司 ），羟 丙 甲 基 纤 维 素 Ｋ３０ （２０１６０４０６，西安悦来医药科技有限公司），聚乙二 醇 ６０００（ＥＺ２８１１Ｃ２３５，Ｂｉｏｆｒｏｘ 公 司 ），海 藻 酸 钠 （２０１６０８０８，中国医药集团上海化学试剂公司），氯 化钙（２０１７０１１２，国药集团化学试剂有限公司），氯 化钾（２０１００５０２，汕头金砂金砂化工厂有限公司）， 氯化钠（２０１７０１０８，天津市风船化学试剂科技有限 公司），碳酸氢钠（２０１６０４０６，国药集团化学试剂有 限公司），以上试剂均为分析纯，水为去离子水。

２ 方法与结果

２．１ 试液的配制

２．１．１ 人工鼻液的配制

依照方法，使１Ｌ 去离子水中含氯化钠７．９１ｇ、碳酸氢钠２．５６ｇ、氯化 钾３．６８ｇ和氯化钙０．５１ｇ，溶解混匀即得。各待测 溶液分别与人工鼻液按比例４∶１（ｖ／ｖ）混匀后进行 观测。

２．１．２ 原 位 凝 胶 溶 液 的 配 制 方 法

取 适 量 凝 胶 基质及 增 稠 剂，分 别 配 成 不 同 浓 度 的 溶 液，放 置 ２４ｈ使其充 分 溶 胀，将 两 者 混 合 均 匀 后 得 到 凝 胶 溶液。

２．２ 不同类型原位凝胶相变行为的比较

２．２．１ ｐＨ 敏 感 型 原 位 凝 胶

分 别 配 制 ０．３％、 ０．４％、０．５％、０．６％、０．７％ 卡 波 姆 ９４０（Ｋａｐｏｍ ９４０，Ｋ９４０）溶 液，加 入 ０．２％ 羟 甲 基 纤 维 素 （Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ＨＰＭＣ）作为增稠剂，按 ２．０％质量比加入 ＴＭＰＰ，考察体系与人工鼻液混 匀前后的黏度变化，结果见图１。 由图１可知，上述各浓度的 ｐＨ 敏感型凝胶溶 液在与人工鼻液混合前均为黏度低、流动性良好的液体。当与人工鼻液混合，体系ｐＨ 值增加至４．０， 基质呈现出黏度随 Ｋ９４０含量增大而升高的趋势， 但当 Ｋ９４０含量增加到０．６％以上时，体系黏度增幅 明显放缓。上述以 Ｋ９４０为主要成分的ｐＨ 敏感凝 胶溶液与人工鼻液混合后，约需要２ｍｉｎ的胶凝时 间，但在倒置试管中易于流出，各浓度水平均未达 到理想的胶凝状态。


２．２．２ 离子敏感型原位凝胶

分别配制 ０．２％、 ０．３％、０．４％、０．５％、０．６％去乙酰结冷胶（ｄｅａｃｅｔｙ－ ｌａｔｅｄｇｅｌａｔｉｎ，ＤＧ）溶液，加入０．２％海藻酸钠（ｓｏｄｉ－ ｕｍａｌｇｉｎａｔｅ，ＳＡ）作为增稠剂，按２．０％质量比加入 ＴＭＰＰ，考察体系与人工鼻液混匀前后的黏度变化， 结果见图２。　由图２可知，各 浓 度 离 子 敏 感 型 凝 胶 溶 液 在 与人工鼻液混合前 均 为 黏 度 低、流 动 性 良 好 的 液 体。０．４％及以下 ＤＧ 含 量，与 人 工 鼻 液 混 合 后， 基质 黏 度 随 ＤＧ 含 量 变 化 并 不 十 分 明 显，但 当 ＤＧ 达到０．４％以上时，基质黏度对 ＤＧ 含量变化 的响应 显 著 增 强，考 察 范 围 内 ０．６％ＤＧ 组 合 获得了较好 的 凝 胶 强 度，且 胶 凝 速 度 最 快。 以 ＤＧ 为 主 要 成 分 的 离 子 敏 感 型 凝 胶 溶 液 与 人 工 鼻 液 混合后，约需要１～３ ｍｉｎ的 时 间 达 到 胶 凝 状 态， 但倒置试管仍易于 流 出，各 浓 度 水 平 未 能 达 到 理 想的胶凝状态。

２．２．３ 温 度 敏 感 型 原 位 凝 胶

分 别 配 制 １８％、 １９％、２０％、２１％、２２％、２３％ 泊 洛 沙 姆 ４０７（Ｐｏ－ ｌｏｓｈａｍ４０７，Ｐ４０７）溶液，加入 ５．０％ 泊洛沙 姆 １８８ （Ｐｏｌｏｓｈａｍ１８８，Ｐ１８８）调节胶凝温度（Ｔｇｅｌ），再加入 １．５％ 聚 乙 二 醇 ６０００（ＰＥＧ６０００）作 为 增 稠 剂，按 ２．０％质量比加入 ＴＭＰＰ，考察体系与人工鼻液混 匀前后的黏度变化，结果见图３。　由图３可知，以上各浓度温度敏感型凝胶溶液 在升温前（１５ ℃水浴中保存）均为黏度低、流动性良 好的液体。当调整体系温度逐渐增加至３５℃过程 中，以 Ｐ４０７为主要成分的基质黏度随浓度升高而 增大，Ｔｇｅｌ却随浓度升高而逐步下降，１９％ Ｐ４０７浓 度组在３３℃（人体鼻腔温度３２～３５℃）下变成凝胶 状态，且胶凝前后黏度差值较大，倒置试管后凝胶 不流下，说 明 该 浓 度 原 位 凝 胶 在 鼻 腔 中 会 形 成 凝 胶，相变行为较为理想。

３ 讨论

近２０年来关于药物经鼻腔给药后入脑的研究 已有大量报道，其中溶液剂、原位凝胶、微乳、纳米 粒是鼻腔给药的常用剂型。原位凝胶作为高 分子聚合物溶液，因用药部位的温度、离子强度、ｐＨ 或光强度的改变而发生相转变，形成具有黏弹性的 半固体凝胶体系，其剂型特点在于能灵活地以溶液 状态到达鼻腔黏膜，又能及时在鼻腔内发生相变而 形成凝胶，黏附于黏膜表面，延长在鼻腔的滞留时 间，减少药物流失，增加药物吸收。



 

免责声明：文章仅供学习和交流，如涉及作品版权问题需要我方删除，请联系我们，我们会在第一时间进行处理。